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                                            别让干燥和浓缩成为您新药合成中的绊脚石

                                            小分子药物研发和合成瓶颈

                                            传统的小分子抑制剂的作用机制是通过结合靶蛋白的活性位点从而抑制靶蛋白的功能,但小分子成药的技术也面临着诸多的限制和挑战,例如小分子药物会常出现耐药性;需要维持一定的体内药物浓度才能发挥作用;另外,还有很多靶点被认为是小分子所无法靶向的。

                                             

                                            PROTAC技术的出现给小分子药物的瓶颈带来了曙光,可以完美地解决小分子药物面临的诸多难题。2001年,PROTAC首次作为化学生物学方法和新的治疗方法被提出来,经过20年的发展,PROTAC技术已日趋成熟,很多突破性的研究显著加速了该领域的发展。由于现在的有机合成常使用HPLC方法进行分离纯化,同时需要较高通量的平行筛选化合物库,因此高通量智能化的溶剂蒸发设备也是制药公司所必备的研发设备之一。


                                            PROTAC作用原理

                                            PROTAC是蛋白靶向降解嵌合体的缩写(Proteolysis-Targeting Chimera)。这是一种新兴的生物制药技术平台,它可以利用人体自身的天然蛋白质一次性系统地来治疗癌症和其他疑难杂症。

                                             

                                            PROTAC原理图

                                            PROTAC是由E3连接酶配体(黄色)组成的异源双功能分子,通过连接酶(蓝色)连接到相应的蛋白质配体(POI,红色)。PROTAC使E3连接酶(蓝色)和POI(橙色)相互接近,引发泛素(绿色)向靶标的多次转移,最终导致细胞内POI的蛋白酶体降解。


                                            相关临床试验

                                            PROTAC技术在克服耐药性和靶向不可成药靶点方面展现出了非常大的潜力。作为PROTAC技术的代表公司Arvinas,目前处于临床I-III期的两个PROTAC药物ARV-110(靶向雄激素受体,治疗前列腺癌)和ARV-471(靶向雌激素受体,治疗乳腺癌),都展现出了积极的治疗数据。

                                             

                                            ARV-110是一款靶向雄激素受体(AR)的蛋白降解剂,针对转移性去势抵抗性前列腺癌患者的1/2期临床试验结果显示,ARV-110在携带特定基因突变的患者群中, 将40%患者的前列腺特异性抗原水平降低50%以上 。

                                             

                                            ARV-471是一款靶向雌激素受体(ER)的蛋白降解剂,已在针对 ER阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的 1期临床试验中取得积极数据。

                                             

                                            PROTAC技术优势(来源:Arvinas官网)

                                            [ https://www.arvinas.com/our-science/protac-degraders ]

                                            (点击可查看大图)

                                             

                                            此外,国内PROTAC技术先锋则起源于四川海思科医药集团。目前,该公司的HSK29116是国内唯一通过NMPA的IND申报,并处于临床一期的药物。

                                             

                                            国内其他制药企业及CDMO公司,例如药明康德,分迪科技,凌科药业,开拓药业,五元生物等公司纷纷布局PROTAC平台。其中分迪科技已建立了一个独特的早期PROTAC新药发现平台,利用该平台已完成5类PROTAC分子的筛选与设计,并且已有多个案例证实了其针对降解靶点筛选苗头化合物的能力。五元生物也构建了具有自主知识产权的PROTAC平台,主要应用于新一代非小细胞肺癌新药研发,并用类器官技术为PROTAC分子的提供有效性和安全性评估。

                                             

                                            PROTAC合成阶段的难点

                                            在合成目标产物时,由于合成条件不确定,很可能会出现大量的不同条件下的合成初产物,需浓缩后鉴定产物是否是目标物质。其中合成过程中会用到类似DMSO,NMP,HCL,TFA等有机溶剂,这些溶剂有的沸点高,有的具有强酸腐蚀性,需要用高质量浓缩设备进行浓缩去除。

                                             

                                            DMSO(二甲基亚砜)是一种万能溶剂,可作为有机溶剂,参与到醇,卤化物,环氧化物的氧化过程中;也可以作为溶剂,将药物溶解在其中,加速药物向人体渗透。DMSO在常压下沸点高达189℃,难以蒸发。GeneVac EZ-2可以配备多种高性能真空泵,其中带聚四氟乙烯隔膜的ILMVAC泵具有更高性能,适用绝大部分有机溶剂,结合加热的蒸汽管道和系统组件,可以承受强烈的试剂腐蚀,完美地将DMSO溶剂去除。

                                             

                                            TFA(三氟乙酸)是聚合反应的催化剂,也是有机反应的优良溶剂,能促进反应达到理想效果,极易挥发。GeneVac EZ-2可以选配耐酸型号,耐酸设备的材料和零件将会使用镍合金,玻璃和聚四氟乙烯,完全可以抵抗各种酸性试剂的腐蚀。

                                             

                                            Genevac消除PROTAC合成阶段的瓶颈

                                            无论PROTAC是小分子还是合成后的混合样品,作为一种粗混物,都要在纯化前进行浓缩。这可能涉及到一系列的有机合成步骤包括使用大量的有机溶剂,包括腐蚀性的酸性溶液,比如HCl或TFA。如果一个目标的化合物库正在处于该阶段,并且下游研究需要更多的筛选步骤,那么GeneVac EZ-2/HT S3i将会是一套最完美的平行浓缩设备。

                                             

                                            Sample Genie Kit

                                            在筛选合成产物阶段,每次合成反应产物都比较珍贵,GeneVac EZ-2可配备Sample Genie浓缩套装,在每一次完成样品的浓缩干燥后,样品可以自动保存到GC小瓶中,免除用户因下游检测导致来回转移样品从而导致浪费的烦恼,大大节省用户时间,且有60ml,125ml和250ml多种规格可供用户选择。

                                             

                                            智能运行

                                            由于有机合成使用溶剂的复杂性,通常在样品浓缩和干燥过程中会耗费大量时间,用户一般都需要过夜使用仪器设备。GeneVac EZ-2采用全触屏控制面板,可编辑方法中各种参数,只需选择方法,按“开始”键,运行就开始了,整个过程都是智能化的,无需人员干预,结束后,运行自动停止。

                                             

                                            离心浓缩不仅仅停留于合成阶段

                                            新药研发大致拥有4个阶段(见下表),每个阶段的目的都不同。除了在PROTAC合成阶段的应用之外,在临床前研究阶段,例如药代动力学实验和DMPK实验,研发人员同样需要使用离心浓缩设备代替传统的旋蒸和氮吹的方式,用来进行样品的制备和动物实验测试。使用GeneVac EZ-2设备设置2步仪器就可以自动开始样品浓缩和干燥工作,为用户省时省力省心。

                                             

                                            药物研发各阶段


                                            SP GeneVac全新第四代EZ-2 ·溶剂蒸发工作站


                                             

                                             

                                             

                                             

                                            第四代SP GeneVac EZ-2系列溶剂蒸发工作站现已隆重上市。GeneVac通过不断的实验与研发,全新升级的EZ-2 4.0溶剂蒸发工作站为用户带来更卓越的性能更便捷的操作流程更少的环境影响

                                            EZ-2 4.0操作指导(点击红色字体查看操作指导)

                                             

                                            EZ-2 4.0溶剂蒸发工作站确保快速、简单、安全和环境友好地清除所有常用的溶剂和酸。使用了先进的专利技术——Dri-pure®防暴沸样品保护系统,防止样品交叉污染和由于交叉污染而导致的损失。帮助您从干燥、浓缩、冻干得到“蓬松的粉末”。


                                            EZ-2 4.0的第一批客户中,有这样一家美国生物科技公司,其擅长合成生物学,主营核酸合成业务用于医学和农业,至今已经采购了18台EZ-2 4.0来满足他们的业务需求。

                                             

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                                            王牌装备,卓越性能

                                            全新触摸屏设计,界面为日常工作提供了更多的预设方法,确保了合成PROTAC时用户的轻松使用

                                             

                                             

                                            SpeedTrap?冷肼收集瓶重新设计,符合人体工程学,玻璃瓶放置于设备正面,便于观察,拆卸简单

                                             

                                            EXALT结晶技术,该技术可用于结晶研究,例如多晶型筛选

                                             

                                            大功率红外灯和软件的改进提高了整体性能,在保护样品的同时,加快PROTAC合成的研发进程

                                             

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                                            简单操控,只需2步

                                            操作人员可以通过简单几步操作完成样品加载和设置然后离开,设备将会自动运行并停止,无需任何特殊培训。

                                             

                                             


                                             

                                            关于德祥

                                            1992年创办以来,德祥就一直是科学仪器行业内颇受尊敬的优质供应商。我们热忱地信仰,科学技术能为我们的客户带来高品质的生活,为我们的市场、社会以及我们所存在的世界带来价值。


                                            参考文献

                                            [1] Yutian, Zou, D anhui, et al. The PROTAC technology in drug development.[J]. Cell biochemistry and function, 2019. 

                                            [2]  Ding Y ,  Fei Y ,  Lu B . Emerging New Concepts of Degrader Technologies[J]. Trends in Pharmacological Sciences, 2020, 41(7).

                                            [3]  An S ,  Fu L . Small-molecule PROTACs: An emerging and promising approach for the development of targeted therapy drugs[J]. Ebiomedicine, 2018.

                                            [4]  Qi S M ,  Dong J ,  Xu Z Y , et al. PROTAC: An Effective Targeted Protein Degradation Strategy for Cancer Therapy[J]. Frontiers in Pharmacology, 2021, 12:692574.

                                            [5] R.R.伯吉斯, M.P.多伊彻. 蛋白质纯化指南[M]. 科学出版社, 2013.

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